Un instantaneu structural al unui analog fosfoistidinic (model cu bile și bastoane) amplasat la interfața dintre diferite zone (verde, maro) ale unui anticorp fosfoistidinic. Astfel de structuri oferă informații despre proprietățile moleculare ale anticorpilor, ceea ce le face utile pentru a dezvălui proteine ​​evazive care conțin fosfoistidină în celule.

 

În biologia structurală, unele molecule sunt atât de neobișnuite încât pot fi capturate doar cu un set unic de instrumente. O echipă de cercetare multi-instituțională condusă de oamenii de știință de la Institutul Salk a definit modul în care anticorpii pot recunoaște un compus numit fosfoistidină – o moleculă extrem de instabilă care s-a dovedit că joacă un rol central în unele forme de cancer, cum ar fi cancerul de ficat și de sân și neuroblastomul.

Aceste perspective nu numai că au determinat cercetătorii în direcția unor studii mai avansate despre fosfoistidină și rolul său potențial în cancer, dar vor permite, de asemenea, oamenilor de știință să manipuleze forma și structura atomică a siturilor de legare a anticorpilor, pentru a proiecta anticorpi din ce în ce mai eficienți în viitor. Studiul a fost publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences din 5 februarie.

„Suntem încântați că aceste noi structuri de anticorpi dezvăluie principii noi de legare a antigenului. Acum putem reproiecta acești anticorpi și le putem proiecta proprietățile pentru a îi face mai eficienți”, spune Tony Hunter, președintele Renato Dulbecco și profesorul Societății Americane a Cancerului la Salk și autor principal al articolului. Această lucrare poate oferi un punct de plecare altor oameni de știință preocupați de anticorpii fosfoistidinici care se potrivesc mai bine scopurilor lor de cercetare.”

Aminoacizii sunt uniți în secvențe precise pentru a forma proteine, iar mai mulți dintre ei pot suferi transformări chimice care pot schimba activitatea proteinelor în bine sau în rău. O astfel de transformare este un proces numit fosforilare, când un compus numit fosfat este adăugat la un aminoacid, schimbându-i forma și sarcina. Anterior, Hunter a arătat că fosforilarea pe aminoacizi tirozină poate conduce la progresia cancerului, o descoperire care a dus la numeroase medicamente anticanceroase. Mai recent, Hunter și-a îndreptat atenția asupra fosforilării aminoacidului histidină (care creează fosfoistidină), suspectând că procesul ar putea juca și un rol în boala umană.

Hunter a dezvoltat o suită de anticorpi capabili să se lege de fosfoistidină în proteine ​​și a folosit analogi de fosfoistidină stabilizați chimic pentru a dezvolta o serie de anticorpi monoclonali care ar putea recunoaște aceste forme. Următorul pas a fost să înțelegem exact modul în care anticorpii sunt capabili să se lege de fosfoistidină. Acest lucru l-a determinat pe Hunter să colaboreze cu Ian Wilson, profesorul Hansen de biologie structurală la Scripps Research Institute și un expert de renume mondial în utilizarea cristalografiei proteinelor pentru a defini structurile anticorpilor, pentru a studia structurile anticorpilor fosfoistidinici.

„Colegul meu de mult timp, Tony, și cu mine colaborăm la acest proiect de șapte ani”, spune Wilson. ”Am obținut noi perspective asupra modului în care anticorpii pot evolua pentru a recunoaște fosfașii legați de proteine, ceea ce este foarte satisfacător.”

Pentru a afla cum este recunoscută fosfoistidina, au trebuit să își imagineze anticorpii în actul de legare a fosfoistidinei și astfel au format cristale între fiecare anticorp legat de o peptidă fosfoistidină.

„Pentru a înțelege interacțiunile moleculare dintre anticorpi și fosfoistidină a trebuit să le privim în detaliu”, spune primul autor Rajasree Kalagiri, cercetător postdoctoral Salk și expert în cristalografie cu raze X. „Odată ce am obținut anticorpii pentru a forma cristale, am bombardat acele cristale cu raze X pentru a obține un model de difracție. Am aplicat apoi metode care transformă modelul de difracție într-o hartă tridimensională a densității electronilor, care a fost apoi utilizată pentru a discerne atomicul structura anticorpilor. „

Cele două tipuri de structuri cristaline de anticorpi rezolvate de echipă au dezvăluit exact modul în care sunt dispuși aminoacizii diferiți în jurul fosfoistidinei pentru a-l lega strâns. Cele cinci structuri ale acestora depășesc dublul numărului de structuri de anticorp fosfo-specific raportate anterior și oferă informații despre modul în care anticorpii recunosc atât fosfatul, cât și histidina legată. De asemenea, acestea dezvăluie la nivel structural modul în care cele două tipuri de anticorpi recunosc diferite forme de fosfoistidină, iar acest lucru va permite oamenilor de știință să proiecteze anticorpi îmbunătățiți în viitor.

 

Sursă foto+articol medicalxpress.com